STEMpills #8: Scoperto un nuovo tipo di cellule polmonari, gli "ionociti"

Il progresso scientifico e la ricerca procedono incessantemente mettendo sempre in dubbio ciò che già conosciamo. Grazie al metodo scientifico, si riescono a fare nuove scoperte, talvolta eccezionali, in campi su cui si pensava già di conoscere tutto.

Una recente ricerca pubblicata su Nature ^[1], ha descritto un nuovo tipo di cellula presente nel polmone, il cui studio potrebbe rivelarsi decisivo nel trovare una cura ad una patologia tanto rara quanto letale, la fibrosi cistica.

Il nuovo tipo di cellule, è stato battezzato "ionocita polmonare".

La fibrosi cistica è una patologia estremamente rara, trasmessa per via autosomica recessiva (quindi almeno il padre e la madre devono esserne portatori) e causata da una mutazioni del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). La proteina codificata da CFTR è una proteina trasportatrice trans-membrana appartenente alla famiglia delle proteine ABC (ATP Binding Cassette), che consente il passaggio di ioni cloro attraverso la cellula. La famiglia di proteine ABC, si caratterizza per la capacità di passare dallo stato aperto/chiuso in base al legame con le molecole di ATP. Esistono diverse mutazioni che possono colpire il gene CFTR, il risultato è comunque una mancata integrazione del trasportatore nella membrana cellulare, con interruzione del flusso di ioni cloro all'esterno della cellula. Senza cloro nello spazio luminale, viene a mancare il gradiente osmotico necessario al passaggio di molecole di acqua, ne consegue che tutte le secrezioni prodotte dalle cellule secernenti (come il muco a livello dell'apparato respiratorio) diventano più dense (perché disidratate) e non vengono eliminate in maniera adeguata.

La sintomatologia più evidente e grave della fibrosi cistica consiste nell'accumulo di secrezioni a livello respiratorio: per l'elevata densità, il muco, importante mezzo di difesa dai batteri e dai virus che vengono "imprigionati" in esso, non viene eliminato dall'epitelio ciliato respiratorio. Il ristagno di queste secrezioni determina il proliferare di batteri e virus, che esita in infezioni delle vie aeree, spesso estremamente gravi, data anche l'età dei pazienti (bambini). A livello gastro intestinale, l'alterazione del trasportatore del cloro determina una mancata secrezione di importanti enzimi necessari per la digestione ed il corretto assorbimento dei nutrienti; le conseguenze sono molteplici e causate da importanti deficit vitaminici e da alterazioni dei processi digestivi.

Attualmente, non esiste una cura per la fibrosi cistica. Tuttavia, grazie allo screening neonatale, è possibile giungere ad una diagnosi estremamente precoce (48-72h dalla nascita). In questo modo, si possono iniziare subito le cure del caso: grazie alla precoce diagnosi la maggior parte dei bambini affetti riesce ad arrivare all'età adulta, cosa che fino a qualche anno fa era impossibile.^[2]

Il termine ionocita in realtà non è recente. Questa particolare popolazione cellulare era già nota da tempo per essere parte del meccanismo di regolazione dell'osmolarità corporea di alcune rane e dei pesci d'acqua dolce.^[3] Queste specie animali infatti, perdono di continuo sali e liquidi dal loro corpo, per via del gradiente di concentrazione che si viene a creare tra il mezzo in cui nuotano, ed il loro corpo.

_{A livello delle branchie avvengono gli scambi gassosi tra sangue ed esterno del corpo, una funzione simile a quella dei polmoni umani. A questo livello, sono presenti una popolazione particolare di cellule, chiamate ionociti, che scambiano ioni con l'esterno per evitare che il corpo del pesce perda troppi fluidi. CC BY 4.0 CNX OpenStax}

Per evitare un eccessivo passaggio di sali e di acqua nel mezzo acquatico, i pesci si sono evoluti, dotandosi di queste cellule altamente specializzate nel mantenere in equilibrio l'omeostasi localizzate all'interno delle branchie. Gli ionociti branchiali sono dotati sulla loro superficie di numerose proteine in grado di trasportare ioni sodio, cloro e calcio, riassorbendoli dall'acqua in cui sono immersi, secernendo specie acide o basiche. Queste cellule vengono studiate da più di 80 anni, eppure solamente recentemente sono diventate interessanti per l'uomo.

La ricerca è stata portata avanti nel Broad Institute of MIT and Harvard and Massachusetts General Hospital (MGH). I ricercatori hanno raccolto decine di migliaia di cellule dai tessuti respiratori sia degli essere umani che da cavie murine e le hanno tipizzate una ad una con una nuova tecnologia, chiamata single cell RNA sequencing. Ciò ha permesso di ottenere un vero e proprio atlante di tutte le cellule del tessuto respiratorio, identificando per ogni tipo di cellula il correndo genetico e stabilendo anche origine ed evoluzione.^[4]

Questa ricerca tuttavia ha portato alla luce qualcosa di inaspettato: alcune cellule presentavano infatti un'anomala iper-espressione della proteina CFTR. Fino ad oggi, gli scienziati hanno sempre considerato le cellule ciliate polmonari come le principali ad esprimere i trasportatori CFTR. Invece, sembra che la maggior parte di queste proteine siano concentrate proprio sugli ionociti polmonari, che rappresentano appena l'1% delle cellule presenti nell'apparato respiratorio. L'espressione e l'attività del genere CFTR è stata dimostrata essere inoltre direttamente proporzionale al numero di ionociti presenti nel tessuto, un altro dato che ci fa comprendere quanto queste cellule siano importanti per la regolazione degli scambi ionici. In ultimo, gli scienziati sono riusciti a bloccare lo sviluppo degli ionociti in alcune cavie murine: il risultato è stato lo sviluppo dei sintomi della fibrosi cistica nei topolini mutanti.

I campi di applicazione di questa nuova scoperta sono numerosissimi: la tipizzazione di tutte le cellule dell'apparato respiratorio apre a nuovi trattamenti per la cura di patologie croniche respiratorie come l'asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). La scoperta degli ionociti invece, potrebbe rivelarsi il tassello fondamentale per sviluppare terapie non convenzionali per guarire la fibrosi cistica.

1. Montoro DT et al. A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes. Nature 560, 319–324 (2018).DOI: 10.1038/s41586-018-0393-7

2. Cystic Fibrosis Patient Registry Annual Data Report 2009 (PDF). Cystic Fibrosis Foundation, 2009.

3. Dymowska AK et al. Structure and function of ionocytes in the freshwater fish gill.Respir Physiol Neurobiol. 2012 Dec 1;184(3):282-92. doi: 10.1016/j.resp.2012.08.025.

4. Plasschaert LW et al. A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte. Nature. 2018 Aug;560(7718):377-381. doi: 10.1038/s41586-018-0394-6.

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